遺傳性鐵粒幼細(xì)胞貧血的發(fā)病機制

在紅細(xì)胞的線粒體中作為卟啉生物合成的第一步，甘氨酸與琥珀酸輔酶A結(jié)合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(維生素B6)則在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作為ALA合成過程不可缺少的輔酶參與這一反應(yīng)有證據(jù)表明，本病的發(fā)生是由于這一生化過程存在著遺傳缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。

部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，當(dāng)用吡哆醇治療后該酶的活性恢復(fù)甚至高于正常。該反應(yīng)類似維生素B6缺乏癥，但患者并無飲食缺乏或代謝缺乏的證據(jù)，且治療劑量需大大超過1.5～2 mg/d的生理需要量療效常僅為部分有效。近來有報道在一家族中確認(rèn)了一個導(dǎo)致氨基酸改變的ALA合成酶基因的點突變。現(xiàn)已明確該基因位于Xp11.2上，這一家族是X連鎖吡哆醇治療有效的鐵粒幼細(xì)胞貧血,在對其中2例男性患者和1位女性攜帶者進(jìn)行DNA序列分析證明在核苷酸1215(外顯子8)中鳥嘌呤取代了胞嘧啶，導(dǎo)致在ALA合成酶的氨基酸殘基388中由絲氨酸替代了蘇氨酸，而該殘基靠近與PLP結(jié)合的賴氨酸。在表達(dá)中發(fā)現(xiàn)突變酶的活性較野生型減低，兩患者該酶的衰減相似提供吡哆醇后酶活性的表達(dá)也相似。這一突變導(dǎo)致了ALA合成酶活性中心的結(jié)構(gòu)改變，在本病中成為一個基本缺陷，另有報告一例X連鎖鐵粒幼細(xì)胞貧血者與磷酸甘油激酶異常相關(guān)，該酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反應(yīng)卻未見異常。血紅素的合成不僅依賴于ALA合成酶的活性正常而且依賴于對該酶正常地調(diào)節(jié)和輸送至線粒體中。關(guān)于血紅素合成中其他步驟異常的文獻(xiàn)報道較少個別病例紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉(FEP)的濃度增加提示血紅素合成酶(即亞鐵螯合酶)有缺陷，但也可能是線粒體內(nèi)鐵沉積所致少數(shù)患者紅細(xì)胞內(nèi)糞卟啉(FEC)增多而FEP顯著減少，提示糞卟啉氧化酶系統(tǒng)有缺陷可能為線粒體基因發(fā)生突變。

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