女性DMD的發病機制

DMD是X連鎖隱性遺傳病,患者絕大多數為男性,傳統觀點認為雜合子的女性為攜帶者而不發病,但國內外均有女性患病的報道,其發病率很低。女性DMD發病原因可能為:

(1)最常見的是X染色體/常染色體平衡易位,如t (X; 4) (p21; q35)等,斷裂點多數位于Xp21的抗肌萎縮蛋白基因內含子上,如內含子1、7、16、 51、63等。限制性內切酶多型性和Southern分析表明,易位的片段多數來源于父親。

(2) X染色體異常,如Turner綜合征。患病女性核型可為45, X (多數為父系性染色體丟失)或為45, X/46, XX/47, XXX的嵌合體[8, 9]。還有一些核型異常的女性DMD患者,如46, XY,這些女性DMD患者只遺傳了母親致病的等位基因,沒有遺傳父親正常的等位基因。

(3)偏斜的X染色體失活模式(skewed X-inactivation pattern):大多數正常女性及DMD女性攜帶者的X染色體失活方式是隨機的,而部分女性攜帶者的X染色體失活為非隨機性的,其帶有正常基因的父源X染色體失活,而帶有異常基因的母源X染色體有活性。當母源或父源X染色體失活率達80%以上時稱為偏斜的 X染色體失活模式, DMD攜帶者的臨床癥狀與父源X 染色體失活的百分比有一定關系。Yoshioka等[11]研究顯示,所有的(4位) DMD有癥狀攜帶者均存在偏斜的X染色體失活模式,而所有的(5位)無癥狀攜帶者的X染色體均為隨機失活。其研究中包括兩對DMD 攜帶者母女,其中一對有癥狀的母女均為偏斜的X染色體失活模式,而另一對表型正常的母女為隨機的X 染色體失活模式。最近Lesca等報道了一個母、子、女同患DMD家系,女性患者29歲發病,表現為進行性近端肌無力,并有血清CK升高;其兄為典型的DMD表現,其母癥狀更加明顯,而其妹妹無異常表現。研究顯示這4位家庭成員均有3~7號外顯子的重復突變,進一步研究顯示偏斜的X染色體失活與臨床表現相關。

(4)單親二倍體: Quan等[13]在1997年報道了1例有典型DMD表現的6歲女孩,其核型正常。定量Southern斑點雜交及PCR顯示患兒為抗肌萎縮蛋白基因50號外顯子缺失的純合子,又通過微衛星標記證實患兒的兩條X染色體均為母源性。單親二倍體成為女性攜帶者發病的又一可能機制。DMD患者中 1/3為新發突變, 2/3源自遺傳,本研究家系中兩個子女均發病,新發突變的可能性較小,推測患兒致病基因來自母親。而該家系無家族史,故其母親可能為新發突變。對于本例女性DMD發病的遺傳學基礎,染色體核型分析正?？梢曰九懦旧w易位和染色體數量異常;對于是否由于傾斜的X染色體失活或者單親二倍體所致,尚需進一步追蹤。