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橄欖腦橋小腦萎縮發(fā)病機制

關(guān)于橄欖腦橋小腦萎縮的病因和發(fā)病機制，曾有過多種推測和假設(shè)。有認(rèn)為與病毒感染有關(guān);有提出與代謝缺陷有關(guān);或與基因缺陷有關(guān);與HLA有關(guān)等。近年的分子遺傳學(xué)研究，已對OPCA從基因水平作出了幾種分型。常見為SCAl、SCA2，還有SCA7等，其病因和發(fā)病機制分述如下：

1.SCAl SCAl基因近5/端的外顯子中含有一段不穩(wěn)定的、高度多態(tài)的三核苷酸CAG重復(fù)序列，編碼一段延長的多聚谷氨酰胺。已有實驗表明，野生型和突變型的SCAl基因都能被準(zhǔn)確轉(zhuǎn)錄，突變型基因在細胞中尤能高度表達，故可排除基因轉(zhuǎn)錄、翻譯受阻而致病的可能性。SCAl基因編碼的蛋白稱ataxin-1，估計分子量有87kD，功能未明。目前多認(rèn)為ataxin-1正是通過這段多聚谷氨酰胺鏈選擇性地與受累神經(jīng)元中的某些分子相互作用，使神經(jīng)元易損性增高，從而萎縮、死亡，這就是現(xiàn)常被提及的"功能獲得"(gain of function)機制。另一種假說認(rèn)為神經(jīng)細胞死亡與異常的細胞凋亡有關(guān)。多聚谷氨酰胺鏈介導(dǎo)的細胞核異常蛋白聚集或包涵小體形成引致細胞死亡。也有報道指SCAl基因產(chǎn)物參與G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)的低聚化和激活過程，或與GAPDH(3-磷酸甘油醛脫氫酶)結(jié)合，導(dǎo)致異常能量代謝，如ATP減少，糖酵解增加等，但均未能提出完善的機制。有人發(fā)現(xiàn)在小鼠小腦皮質(zhì)功能趨于成熟的時候及在脊髓發(fā)育的某階段有一過性的SCAl基因的顯著表達。小鼠與人的SCAl基因結(jié)構(gòu)相似，二者的ataxin-1蛋白有高度同源性，而小鼠的SCAl基因中沒有(CAG)n重復(fù)序列，間接提示了正常的SCAl基因產(chǎn)物在小腦及脊髓發(fā)育的特定階段起一定作用。SCAl的CAG重復(fù)序列，正常人重復(fù)6～36次，SCAl患者重復(fù)39～83次，遲發(fā)型患者至少重復(fù)43次，少年型患者重復(fù)59～83次。

檢測人體各種組織細胞的(CAG)n發(fā)現(xiàn)，在體細胞中，如淋巴細胞、骨骼肌細胞、腦細胞，其CAG重復(fù)數(shù)是相同的，而在精子細胞中有(CAG)n的明顯擴增。這可能為闡明父系遺傳與遺傳早現(xiàn)的關(guān)系提供分子基礎(chǔ)。有研究指出，擴增的SCAl等位基因在有絲分裂和減數(shù)分裂時極不穩(wěn)定。有絲分裂的不穩(wěn)定性可導(dǎo)致體細胞的嵌合現(xiàn)象(mosaicism)，正常細胞系與異常細胞系的比例不同，決定臨床表現(xiàn)的輕重不同。而減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性估計與遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象有關(guān)。

在異常的SCAl等位基因上擴增的CAG重復(fù)序列是一段連續(xù)的重復(fù)序列帶，而在≥98%的正常 SCAl等位基因上，有1～3個CAT三核苷酸單位將CAG重復(fù)序列間斷成兩條帶，使每段所含CAG重復(fù)數(shù)≤18。提示了由于SCAl等位基因上的 CAG重復(fù)序列中缺失了CAT單位，導(dǎo)致(CAG)n不被中斷而產(chǎn)生過度擴增。由此推測(CAG)n擴增的機制可能有：SCAl基因上該外顯子中起間斷作用的CAT單位發(fā)生三聯(lián)體密碼子缺失;或者 CAT單位發(fā)生堿基突變(CAT→CAG)。

2.SCA2 基因產(chǎn)物是ataxin-2。分子量約為140kD，在很多組織都有表達，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是小腦廣泛表達。發(fā)病也是由于三核苷酸(CAG)n重復(fù)突變所致，正常等位基因CAG重復(fù)數(shù)目為15～31，患者為34～220。

3.SCA7 基因產(chǎn)物是ataxin-7，CAG重復(fù)序列位于基因第一個外顯子中。正常等位基因含有4～35個CAG重復(fù)，異常等位基因含37～200個CAG重復(fù)。發(fā)病也是由于CAG重復(fù)突變導(dǎo)致編碼蛋白中的多聚谷氨酰胺鏈延長，使突變蛋白的活性下降，發(fā)生毒性的獲得。SCA7的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象比其他類型更明顯，CAG重復(fù)擴展的等位基因也存在明顯的體細胞鑲嵌現(xiàn)象。免疫組化研究在SCA7病人腦內(nèi)檢測到神經(jīng)核內(nèi)包涵體，后者不僅在神經(jīng)元嚴(yán)重丟失的部位出現(xiàn)，腦內(nèi)其他部位甚至未有病變的大腦皮層也可見到，多數(shù)人認(rèn)為這種核內(nèi)包涵體不是致病的原因，可能為機體的防御作用所致。

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