脂肪肝是肝臟對(duì)各種代謝異常改變產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)引起的肝臟脂肪浸潤。脂類在肝內(nèi)蓄積超過肝濕重的5%或在組織學(xué)上50%以上的肝實(shí)質(zhì)脂肪化時(shí),均可稱為脂肪肝。酒精中毒、肥胖、糖尿病和高脂血癥是脂肪肝的常見原因;另外,小腸分流術(shù)后、短期內(nèi)體重驟減、完全胃腸外營養(yǎng)、接觸工業(yè)毒物、銅中毒、胰島素抵抗及營養(yǎng)不良等引起的代謝異常也不少見。脂肪肝的發(fā)病機(jī)理至今尚未完全明確,主要與脂肪代謝障礙有關(guān)。目前研究認(rèn)為氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化是各種原因引起的脂肪肝形成的共同機(jī)制。

持久大量的ROS產(chǎn)生經(jīng)脂質(zhì)過氧化這一生化和結(jié)構(gòu)破壞性反應(yīng)的打擊,形成LPO ,導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生炎癥、壞死和纖維化。人和動(dòng)物模型均表明脂質(zhì)過氧化的程度與脂肪肝的嚴(yán)重程度密切相關(guān),脂質(zhì)過氧化的增強(qiáng)可產(chǎn)生更多的反應(yīng)性和細(xì)胞毒性介質(zhì)并誘導(dǎo)肝臟發(fā)生炎癥和纖維化,可能與NF-KB的激活及免疫機(jī)制有關(guān)。MacDonald等在脂肪肝患者肝活檢中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化好發(fā)于富含脂質(zhì)的肝細(xì)胞或鄰近的細(xì)胞內(nèi),尤以3區(qū)帶為甚,可能與缺氧有關(guān)。關(guān)于脂質(zhì)過氧化的詳細(xì)的促成機(jī)制尚未完全明確,除原先存在的氧應(yīng)激增加的有關(guān)因素繼續(xù)作用外,其他因素也可增加脂質(zhì)過氧化對(duì)肝臟進(jìn)行二次打擊,如LPS、鐵、許多伴有ROS代謝物的藥物、缺血再灌注、TNF-α增多、CYP2E1表達(dá)增高并伴有PPAR-α表達(dá)增多、胰島素抵抗持續(xù)存在、活化的炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞參與釋放ROS等。Grattagliano等研究發(fā)現(xiàn)饑餓狀態(tài)能耗竭抗氧化劑,從而增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化。LPO不僅使內(nèi)源性ROS增加、毒性增強(qiáng),且可抑制抗氧化削弱細(xì)胞防御機(jī)制,脂質(zhì)過氧化可直接損害細(xì)胞膜并致細(xì)胞死亡。丙二醛(MDA)和壬烯(HNE)是兩個(gè)強(qiáng)毒力的脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物,常常是作為判斷脂質(zhì)過氧化的指標(biāo)。它們可促進(jìn)Cuppfer 細(xì)胞與肝細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,并共同進(jìn)一步介導(dǎo)肝細(xì)胞死亡、Mallory小體形成、肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化形成。HNE具有使中性粒細(xì)胞趨化和浸潤的作用;MDA亦可激活NF-κB,NF-kB通過調(diào)節(jié)多種前炎癥細(xì)胞因子如TNF-a、IL-8、ICAM-1和E-selectin等引起炎癥反應(yīng);它們與蛋白形成加合物后還可防礙甘油三酯的運(yùn)轉(zhuǎn)。但是,LPO形成并不是初始反應(yīng),是在氧應(yīng)激耗竭肝細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)后方可形成。