再障病變與克隆演化

再障接受免疫抑制劑治療7年后有約10%發生MDS、PNH或白血病等克隆性疾病，稱為克隆演化。骨髓細胞遺傳學異?？稍贏A成功治療后數年才出現，也許是AA自然病程的一部分而非免疫抑制治療所致，因為應用雄性激素治療者也可發生克隆性異常。在NIH接受ATG/CSA治療的122例患者中，13例發生了細胞遺傳學異常，其中-7(7號染色體單體) 9例，7p-( 7號染色體斷臂缺失)1例，+8(8號染色體三體)2例。-7一般發生于僅有輕微療效或以嚴重全血細胞減少癥復發者，其中7例已經死亡，4例死于骨髓衰竭，3例死于白血病轉化。+8者一般對免疫抑制治療有效，或者依賴CSA以維持良好的血象。在一小樣本病例研究中，對+8者免疫抑制劑治療前，治療6個月后分別作熒光素原位雜交(FISH)，顯示所有30例患者+8細胞百分比上升，但其他細胞遺傳學異常的患者并不出現與血象變化成比例的染色體改變。這些患者已臨床觀察數年，病情穩定，部分患者骨髓組織學已正常。NIH的研究表明，只有年齡是克隆演化的危險因素，年齡增加10歲，克隆演化的可能性增加40%;此外，向-7演化與治療三個月時血小板計數相關(血小板計數

盡管有些回顧性分析發現持續使用G-CSF與-7演化有關，其他研究未能顯示這種相關性，混雜因素包括骨髓衰竭患者高內源性G-CSF水平以及大多數患者是在非前瞻性試驗中使用G-CSF(難治性患者即使不用G-CSF治療也容易發生-7異常)。一些實驗室檢查表明，大部-7病者在疾病初發時就存在-7，只不過細胞遺傳學檢查無法檢出(需作FISH)。盡管如此，體外培養提示當暴露于藥理劑量的G-CSF時，-7克隆呈優勢擴增，而正常骨髓細胞不受影響。

骨髓衰竭容易發生克隆性異常的原因尚未清楚。很多病例如用FISH檢測也許在疾病初發時異常即可檢出核型，在這些容易發生非整倍體患者中未檢出主要檢定點(check point)基因異常。當在骨髓中遭受免疫攻擊時核型異?；騊IG-A基因突變的細胞比正常細胞可能有相對的生長或生存優勢。就PNH而言，已有實驗證據表明相對于/正常/細胞，PNH克隆對免疫攻擊的易感性下降，GPI+(正常)CD34細胞表達凋亡標志，而PNH克隆則不表達。如果是MDS，則+8細胞相對正常細胞具有增殖與存活雙重優勢，這與基因表達異常及抗凋亡蛋白上調有關。假如-7細胞抵抗凋亡，就會賦予生存優勢。在+8患者中，有學者發現了選擇性針對異?？寺〉募毎綯淋巴細胞，盡管這種發現的意義還未完全明了，一個人可預想這樣的劇情：8號染色體數目的變化引起基因表達異常，發生免疫識別，進而引起無辜的造血祖細胞作為/旁觀者/被破壞，最終導致骨髓衰竭。要完全理解克隆性的問題，還需作更多的工作。