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多發性骨髓瘤溶骨性病變機制有新認識

多發性骨髓瘤(MM)是一種骨髓漿細胞惡性腫瘤。其特征是早期出現溶骨病變，伴有骨痛、高鈣血癥和病理性骨折。多年來盡管提出了種種導致溶骨性病變的機制，但其發病機制仍不清楚。去年年底，美國Blood雜志(2001，98 ∶3527)刊登了兩篇文章，研究者通過不同的研究方法闡明了MM溶骨性病變的發病機制。

法國Giuliani等指出，骨組織的基質細胞和成骨細胞可產生兩種蛋白--骨保護素(osteoprotegerin，OPG)及其配體(OPGL)。OPGL促進破骨細胞的分化和活性，而OPG抑制這些過程。骨髓瘤細胞影響骨髓中這兩種蛋白的生理平衡，是發生溶骨性病變的根本所在。

他們通過體內外研究證明，骨髓瘤細胞可增加OPGL表達，減少OPG生成，從而影響骨髓微環境中OPGL的生理平衡。他們發現，10種人類骨髓瘤細胞株以及從26例MM患者分離出的骨髓瘤細胞均不表達OPGL，僅產生極少量的OPG。但在共同培養體系中，人類骨髓瘤細胞在mRNA和蛋白水平上調原代人骨髓前成骨細胞(preOB)或基質細胞(BMSC)的OPGL表達，明顯下調OPG生成。這一作用依賴骨髓瘤細胞與BMSC或preOB兩種細胞的直接接觸，部分需要整聯蛋白VAL-4的參與。此外，將健康人和MM患者的骨髓在體外進行培養發現，只有MM患者骨髓過度表達OPGL mRNA。

骨髓活檢標本免疫組化染色顯示，和健康人相比，MM病人骨髓表達OPGL增加而OPG表達減少。OPG見于成骨細胞和破骨細胞，OPGL見于BMSC。與沒有溶骨性病變的MM患者或正常對照相比，具有溶骨性病變的MM患者，OPGL陽性的BMSC增多，成骨細胞OPG表達降低。

在另一項研究中，英國Croucher等應用動物實驗證實，OPG可以抑制MM溶骨性病變的進展。他們把5T2MM骨髓瘤細胞注入C57BL/KalwRij小鼠體內。12周后小鼠發生嚴重的溶骨性病變，其特點為脛骨、股骨干骺端網狀骨質容積顯著減少，破骨細胞生成增多，出現溶骨性病變放射學證據。雙能X線吸收測量顯示，以上各部位骨質密度(BMD)降低。研究者用重組OPG蛋白治療小鼠的骨髓瘤，溶骨性病變能得到改善，可保持網狀骨質容積，抑制破骨細胞形成，增加股骨、脛骨和椎骨的BMD。

以上結果表明，骨髓瘤細胞影響骨髓微環境的OPG/OPGL比例，證明OPG/OPGL系統在MM溶骨性病變發病機制中起重要作用。因此，在預防和治療MM的骨骼疾病方面，重組OPG或針對這一系統的其他方法可能有效。

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