脊肌萎縮癥的發(fā)病機(jī)制

脊肌萎縮癥病因至今尚未完全清楚。Chon等發(fā)現(xiàn)在脊髓前根的近端神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞顯著增生，此異常始于胎兒期，并導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)變性。在一些病例中，神經(jīng)膠質(zhì)增生亦出現(xiàn)在后根，且伴隨著背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的皺縮，選擇性丟失大的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，而保留其它幾種類型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，這些改變在頸髓尤為突出。另有發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)脊髓束和胸、腰段脊髓的后柱丟失髓鞘。

目前認(rèn)為以上異常現(xiàn)象是由于程序性細(xì)胞死亡即凋亡障礙引起。雖然調(diào)節(jié)人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡和生存的因素尚未確定，但是人們已經(jīng)知道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在發(fā)育過程總是按一定的順序死亡。轉(zhuǎn)移脊髓前角細(xì)胞周圍的物質(zhì)可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡的正常過程。

近5年來對本病的病因?qū)W研究作了比較深入的探討。呈常染色體顯性遺傳的SMA基因位點(diǎn)在5q11.3-13.1。這個(gè)區(qū)間包含3個(gè)基因：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)原殘損(SMN)基因、神經(jīng)原凋亡蛋白質(zhì)基因、轉(zhuǎn)錄因子ⅡH亞單位。在SMAⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中，已經(jīng)證實(shí)了SMN基因的缺失、切斷以及點(diǎn)突變。而其蛋白質(zhì)沒有已知的類似物，功能也未清楚。盡管基因型與表現(xiàn)型之間沒有關(guān)聯(lián)，然而大多數(shù)患者的同胞均有相同的表現(xiàn)型，意味著可能有另外的調(diào)節(jié)因子，其中一種調(diào)節(jié)方式另有一基因與致病基因緊密相聯(lián)。一種可能是和神經(jīng)原性凋亡蛋白質(zhì)基因有關(guān)，因?yàn)椴∏樵絿?yán)重的患者，該基因復(fù)制越少。另一種可能是SMN基因相近的側(cè)面，幾乎是相同的復(fù)制基因CSMN，能產(chǎn)生可選擇的鏈接形式而改變基因結(jié)構(gòu)。當(dāng)一個(gè)純合子的基因缺失時(shí)，CSMN復(fù)制的數(shù)量，加上個(gè)體或組織特異性對轉(zhuǎn)錄的影響，可以決定表現(xiàn)型，最終SMN基因產(chǎn)物的多少可決定疾病的嚴(yán)重程度。