胖有多可怕？昨天生物探索的頭條文章告訴大家：影響因子244.585的神刊揭示10多種癌癥與它有關(guān)。

超重（overweight）和肥胖（obesity）一直是個(gè)威脅公眾健康的大問(wèn)題。但是，很多人并不想這樣，特別是對(duì)于因?yàn)榛蛲蛔兌l(fā)肥胖癥狀的人而言，這很委屈。

12月13日，《Science》期刊發(fā)表了一篇題為“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”文章，揭示了一種逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重肥胖（severe obesity ）的新招。

來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們改良了“魔剪”CRISPR技術(shù)，利用它提高調(diào)控饑餓的基因活性，最終實(shí)現(xiàn)了防止小鼠嚴(yán)重肥胖的目標(biāo)。

更神奇的是，這一修改版的CRISPR系統(tǒng)并不會(huì)剪切DNA序列。

基因的一個(gè)拷貝“出問(wèn)題”了

人類基因組中的每一個(gè)基因都有兩個(gè)拷貝（分別遺傳自雙親）。但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，迄今為止至少有660個(gè)基因（其中一個(gè)拷貝存在突變）會(huì)引發(fā)疾病，甚至于有一些是毀滅性的。

嚴(yán)重肥胖（severe obesity）也源于這種突變——SIM1或者M(jìn)C4R都是調(diào)控饑餓和飽腹感的關(guān)鍵基因，一旦這兩個(gè)基因的其中一個(gè)拷貝發(fā)生突變，則容易導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖。

這是因?yàn)椋蛔兊陌l(fā)生會(huì)導(dǎo)致其中一個(gè)拷貝無(wú)法發(fā)揮作用，剩余的另一個(gè)基因雖然能夠良好運(yùn)作，但是無(wú)法滿足機(jī)體的需求，即合理控制食物的攝取，最終引發(fā)嚴(yán)重肥胖。

“我們認(rèn)為，如果我們能夠提高正常的那個(gè)基因拷貝的活躍度，讓其功能加倍，那么就有可能阻止疾病的發(fā)生。”文章作者Nadav Ahituv教授解釋道。

巧用“魔剪”

如何實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想呢？Nadav Ahituv團(tuán)隊(duì)將希望寄托于CRISPR技術(shù)。

他們改變了CRISPR，獲得一個(gè)新版本——CRISPRa（a的意思是activation，激活）。

與傳統(tǒng)的CRISPR不同，CRISPRa并不會(huì)剪切基因組。它保留有CRISPR的引導(dǎo)系統(tǒng)，能夠靶向特定的DNA序列，但是CRISPRa系統(tǒng)用“控制旋鈕”（control knob）取代了CRISPR的“分子剪刀”。

簡(jiǎn)單點(diǎn)講，當(dāng)CRISPRa發(fā)現(xiàn)目標(biāo)，它會(huì)提高該目標(biāo)基因的活性，并不會(huì)剪切它。

防止肥胖

“武器”改造好了，科學(xué)家們開(kāi)始了真正的試驗(yàn)：

他們利用病毒傳遞系統(tǒng)將CRISPRa注入小鼠大腦中調(diào)控饑餓的區(qū)域，這一區(qū)域被人為改造過(guò)，SIM1或者M(jìn)C4R基因只含有一個(gè)正常拷貝。

結(jié)果顯示，接受CRISPRa治療的小鼠表達(dá)出更多的SIM1 或者M(jìn)C4R，且水平與正常小鼠SIM1、MC4R表達(dá)水平相當(dāng)。

更讓研究團(tuán)隊(duì)驚喜的是，雖然突變小鼠的SIM1基因有一個(gè)拷貝有缺陷，但是在接受CRISPRa治療（4周大的時(shí)候）后，小鼠的體重一直維持在健康水平。而反觀那些未接受治療的突變小鼠，它們的體重自6周大的時(shí)候就開(kāi)始飆升，等長(zhǎng)至第10周，已經(jīng)屬于嚴(yán)重肥胖了。

經(jīng)CRISPRa治療過(guò)的小鼠比對(duì)照小鼠體重輕30%-40%，且影響是長(zhǎng)期的。這意味著，科學(xué)家們找到了長(zhǎng)期控制體重、且不需要改變基因組序列的方法。

有望預(yù)防其他疾病

相比于傳統(tǒng)的CRISPR，CRISPRa在治療疾病的應(yīng)用中表現(xiàn)出很大的優(yōu)越性。

首先，即便同樣有脫靶效應(yīng)，CRISPRa似乎不太可能造成其他隱患，因?yàn)樗粫?huì)永久性基因序列。

而且，已有研究表明，使用CRISPRa靶向啟動(dòng)子、增強(qiáng)子（調(diào)控基因何時(shí)、何地表達(dá)的非編碼區(qū)基因），似乎能夠防止脫靶效應(yīng)。

研究人員還指出，CRISPRa可以用來(lái)治療其他類型的基因疾病。“雖然這一最新的研究集中于肥胖，但是這一系統(tǒng)可以應(yīng)用于其他由單個(gè)基因拷貝突變引發(fā)的疾病。我們的方法展示了針對(duì)多種疾病的治療潛力。” Nadav Ahituv解釋道。

參考資料：

CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome

CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency