胖有多可怕？昨天生物探索的頭條文章告訴大家：影響因子244.585的神刊揭示10多種癌癥與它有關。

超重（overweight）和肥胖（obesity）一直是個威脅公眾健康的大問題。但是，很多人并不想這樣，特別是對于因為基因突變而引發肥胖癥狀的人而言，這很委屈。

12月13日，《Science》期刊發表了一篇題為“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”文章，揭示了一種逆轉嚴重肥胖（severe obesity ）的新招。

來自加州大學舊金山分校的科學家們改良了“魔剪”CRISPR技術，利用它提高調控饑餓的基因活性，最終實現了防止小鼠嚴重肥胖的目標。

更神奇的是，這一修改版的CRISPR系統并不會剪切DNA序列。

基因的一個拷貝“出問題”了

人類基因組中的每一個基因都有兩個拷貝（分別遺傳自雙親）。但是科學家們發現，迄今為止至少有660個基因（其中一個拷貝存在突變）會引發疾病，甚至于有一些是毀滅性的。

嚴重肥胖（severe obesity）也源于這種突變——SIM1或者MC4R都是調控饑餓和飽腹感的關鍵基因，一旦這兩個基因的其中一個拷貝發生突變，則容易導致嚴重肥胖。

這是因為，突變的發生會導致其中一個拷貝無法發揮作用，剩余的另一個基因雖然能夠良好運作，但是無法滿足機體的需求，即合理控制食物的攝取，最終引發嚴重肥胖。

“我們認為，如果我們能夠提高正常的那個基因拷貝的活躍度，讓其功能加倍，那么就有可能阻止疾病的發生。”文章作者Nadav Ahituv教授解釋道。

巧用“魔剪”

如何實現這一設想呢？Nadav Ahituv團隊將希望寄托于CRISPR技術。

他們改變了CRISPR，獲得一個新版本——CRISPRa（a的意思是activation，激活）。

與傳統的CRISPR不同，CRISPRa并不會剪切基因組。它保留有CRISPR的引導系統，能夠靶向特定的DNA序列，但是CRISPRa系統用“控制旋鈕”（control knob）取代了CRISPR的“分子剪刀”。

簡單點講，當CRISPRa發現目標，它會提高該目標基因的活性，并不會剪切它。

防止肥胖

“武器”改造好了，科學家們開始了真正的試驗：

他們利用病毒傳遞系統將CRISPRa注入小鼠大腦中調控饑餓的區域，這一區域被人為改造過，SIM1或者MC4R基因只含有一個正常拷貝。

結果顯示，接受CRISPRa治療的小鼠表達出更多的SIM1 或者MC4R，且水平與正常小鼠SIM1、MC4R表達水平相當。

更讓研究團隊驚喜的是，雖然突變小鼠的SIM1基因有一個拷貝有缺陷，但是在接受CRISPRa治療（4周大的時候）后，小鼠的體重一直維持在健康水平。而反觀那些未接受治療的突變小鼠，它們的體重自6周大的時候就開始飆升，等長至第10周，已經屬于嚴重肥胖了。

經CRISPRa治療過的小鼠比對照小鼠體重輕30%-40%，且影響是長期的。這意味著，科學家們找到了長期控制體重、且不需要改變基因組序列的方法。

有望預防其他疾病

相比于傳統的CRISPR，CRISPRa在治療疾病的應用中表現出很大的優越性。

首先，即便同樣有脫靶效應，CRISPRa似乎不太可能造成其他隱患，因為它不會永久性基因序列。

而且，已有研究表明，使用CRISPRa靶向啟動子、增強子（調控基因何時、何地表達的非編碼區基因），似乎能夠防止脫靶效應。

研究人員還指出，CRISPRa可以用來治療其他類型的基因疾病。“雖然這一最新的研究集中于肥胖，但是這一系統可以應用于其他由單個基因拷貝突變引發的疾病。我們的方法展示了針對多種疾病的治療潛力。” Nadav Ahituv解釋道。

參考資料：

CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome

CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency