2018年11月26日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的官方網(wǎng)站，發(fā)布了一則消息：

其批準(zhǔn)了Vitrakvi-larotrectinib（拉羅替尼）用于治療成人和小兒具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實(shí)體腫瘤，被認(rèn)為是一種治愈率達(dá)到75%的“廣譜”的抗腫瘤藥。

拉羅替尼以NTRK基因突變靶標(biāo)作為癌癥治療的適用條件，而不是依據(jù)腫瘤類別進(jìn)行分類，是一個(gè)典型基因靶向藥物，也是繼FDA在PD-1獲批之后，TRK抑制劑取得的令人驕傲的成功。

拉羅替尼以口服膠囊和口服溶液給藥，目前拉羅替尼已經(jīng)在中國(guó)香港上市，明年即將在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。那么問(wèn)題來(lái)了，這款新藥真的能有效的治療癌癥嗎？它又適用于哪些人群呢？下面，就為大家一一解答。

NTRK基因融合與腫瘤的發(fā)生

有什么關(guān)系呢？

NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和 NTRK3 三個(gè)基因位點(diǎn)，分別編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。

TRK家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞通信和腫瘤生長(zhǎng)的重要信號(hào)通路，當(dāng)NTRK基因與另一個(gè)無(wú)關(guān)基因發(fā)生融合時(shí)，TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)下游信號(hào)通路持續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

拉羅替尼并非能“治愈”癌癥

拉羅替尼是一種TRK激酶抑制劑，對(duì)TRK融合陽(yáng)性（chimeric TRK fusion proteins）的實(shí)體腫瘤患者均具有明顯且持久的抗腫瘤活性。治療55例成人及兒童患者TRK融合的實(shí)體腫瘤總緩解率（ORR）為75%，其中62%的患者部分緩解，13%的患者完全緩解。9%的患者疾病穩(wěn)定，9%的患者疾病進(jìn)展，4%的患者由于病情惡化撤出實(shí)驗(yàn)而無(wú)法評(píng)價(jià)。

相關(guān)文獻(xiàn)截圖

人們對(duì)癌癥“治愈”的誤解，可能來(lái)源于對(duì)腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)的錯(cuò)誤解讀。完全緩解和部分緩解是實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，其中CR（完全緩解）是指所有目標(biāo)病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；PR（部分緩解）是指基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少維持4周。

而實(shí)驗(yàn)結(jié)果中提及的75%總緩解率是經(jīng)過(guò)治療后CR+PR病人總數(shù)占總體可評(píng)價(jià)病例數(shù)的比例，與我們普通人理解的“治愈”是有很大差別的，因此不能用“75%治愈”的概念來(lái)簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)拉羅替尼的療效。

拉羅替尼治療范圍并非“廣譜”

NTRK基因融合只占所有實(shí)體腫瘤人數(shù)的1%，大量的實(shí)體腫瘤患者并不適用，美國(guó)每年僅有約 5000 例新的 NTRK融合陽(yáng)性腫瘤病例。

雖然拉羅替尼針對(duì)實(shí)體腫瘤治療，但僅適用于NTRK基因融合并且沒(méi)有發(fā)生已知腫瘤抗性突變的實(shí)體腫瘤；腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除；不耐受其他治療方法的患者。從治療效果上來(lái)看，拉羅替尼對(duì)嬰兒肉瘤、甲狀腺瘤胃腸道間質(zhì)瘤、軟組織肉瘤、唾液腺癌等效果好，而對(duì)乳腺癌、闌尾癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等效果欠佳。

拉羅替尼的使用注意事項(xiàng)

少于5%接受拉羅替尼治療的患者發(fā)生與治療相關(guān)的3級(jí)（需要外科手術(shù)和住院治療）不良反應(yīng)，無(wú)4級(jí)（致殘或功能喪失）5級(jí)（死亡）不良反應(yīng)案例。發(fā)生2級(jí)（中度不良反應(yīng)需干預(yù)，不影響生活）和3級(jí)不良反應(yīng)的患者可以通過(guò)減量服用藥物而耐受。

此外，二代測(cè)序技術(shù)是使用拉羅替尼治療的前提。然而，如果發(fā)生基因座位NTRK3 G623R、NTRK1 G595R、NTRK1 F589L、NTRK1 G667S、NTRK3 G696A等突變的患者會(huì)影響拉羅替尼與靶標(biāo)的結(jié)合，使治療效果降低或者治療無(wú)效。基因檢測(cè)工具并非“萬(wàn)能”，一部分患者即便在基因水平上檢測(cè)到NTRK融合陽(yáng)性，也不一定產(chǎn)生TRK融合蛋白，因此不適合使用拉羅替尼。

總之，腫瘤治療領(lǐng)域的突飛猛進(jìn)是令我們欣喜的，希望隨著科學(xué)家們的不斷努力，終有一天能真正誕生治愈腫瘤的“萬(wàn)能藥”！